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我院卫生毒理团队在系统毒理学领域发表综述

2022年08月28日 08:21 首莹清 靳远 点击:[]


  近日,于典科教授团队以“The path via pathway-based approaches towards safety assessment: A concise review”为题在国际期刊Toxicology and Applied Pharmacology (Impact Factor: 4.219) 发表综述,探讨了化学品新型安全评价方法的诞生理念、研究进展、现有不足和发展方向。靳远老师为该文第一作者,于典科教授为通讯作者。(全文链接 : https://doi.org/10.1016/j.taap.2022.116195

  化学品安全评价指对化学品的各项毒性进行测试,包括急性毒性、致癌性、生殖发育毒性等方面。长期以来,这些测试以动物实验的观察终点为金标准,然而动物实验周期长、花费贵,且由动物向人的外推具有种种不确定性。基于上述不足和世界范围内“3R原则”(替代、减少、优化动物实验)的推动,新型安全评价方法应运而生,具体指通过对海量化学品毒性机制的深入理解和毒作用模式的系统归纳,依据机制信息、依赖体外实验进行毒性测试的新范式

  该综述回顾了自2007年的里程碑式指南《21世纪毒性测试:愿景与策略》(简称TT21C)发表以来,国际上相关研究机构的主要跟进举措。TT21C设想未来毒性测试会基于毒性通路所系统描绘的机制信息和毒性过程,在此影响下,美国EPA等多家单位联合推出Tox 21项目,进行化学品的靶向初筛和危害排序;约翰·霍普金斯大学开展Human Toxome项目,绘制毒物扰动的分子通路;哈姆那研究所利用典型毒物开展案例研究,直接进行基于通路的风险评估实践。

  接下来,该综述总结了围绕有害结局路径(AOP)的相关研究。相比于毒性通路主要聚焦细胞内的分子扰动,2010年提出的AOP概念串联分子-细胞-组织-器官-个体等多生物学层次,将机制信息进一步推向应用;而2017年提出的qAOP概念,其可量化的特征使AOP可以进一步应用于风险评估。综述指出,现有的qAOP模型大多关注生态毒性,仅有少数关注人类健康,其中包括于典科课题组于2022年初发表于JHM的研究。

  该综述进而探讨了现有AOP框架的不足和可能的提升策略。包括置信度不一致,需要进行统一的证据权重评估;机制信息存在巨大缺口,亟待毒理学实验的数据支持;分子层面描述不足,难以应用于未来高通量的体外测试体系等。最后综述展望了在当下的大数据时代,未来化学品评估会更多采取计算生物学和计算毒理学方法以揭示作用模式、整合扰动规律、分析相互作用和定量分析等;并介绍了各国在这一方向上刚刚开展的研究项目。

  Uri Alon在《系统生物学简介》一书中描述道:“复杂的生物系统有其内在简单逻辑,可以看成是一系列基本模块组合搭建而成的”。在系统毒理学领域,无论是毒性通路(toxicity pathway)、作用模式(MOA)、还是AOP,这些概念都是对复杂毒作用过程的人为简化描述,通过术语统一达到理解统一,最终完成化学品安全管理的统一。综述最后总结道,在理解、评估和决策化学品的人类健康效应时,大体有两种方法:基于循证的方法和基于机制的方法。传统方法拥护前者,因为人们可以客观地观察和解释数据,而不需要先验知识;而后者在能够提供良好的预测价值之前,需要人类关于机制有足够的了解。而由于人类对毒理学通路、特别是分子机制的认识还远不够系统和深入,因此这两种方法需要相互支持,在互补中促进毒理学长远发展。

  本文得到国家自然科学基金集成项目(91943301)、青年项目(81903355)和山东省泰山青年学者基金(tsqn201812046)的支持。




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