近日，卫生毒理学研究团队在前期研究基础上成功构建了AHR激活为分子起始事件的定量不良结局路径网络（quantitative Adverse Outcome Pathway, qAOP），相关研究成果以“High Throughput Data-Based, Toxicity Pathway Oriented Development of a Quantitative Adverse Outcome Pathway Network Linking AHR Activation to Lung Damages”为题发表于环境科学一区/TOP期刊《Journal of Hazardous Materials》（影响因子：10.588；文章链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S0304-3894(21)03010-7）。
进入21世纪之后，国际上围绕化学品的毒性测试从使用动物实验逐渐转向体外检测，从观察终点效应转向研究毒性通路，从关注单个标志物转向聚焦多组学和多层次的整体扰动。随着对生物系统研究的不断深入，系统性收集、衡量、整合机制信息的多种尝试应运而生，不良结局路径(Adverse Outcome Pathway, AOP)框架是炙手可热的概念模型之一。在系统毒理学领域，该框架已被证明是一个有用的工具，既可提供机制信息，又可进行不良结局的预测。在此基础上发展而来的定量AOP (qAOP)可在理想情况下根据给定的分子起始事件，预测不良结局的发生概率或严重程度。
本研究首次将毒性通路的概念融合进AOP框架，将通路的基因表达特征（而非传统的单个标志物的变化）作为分子层面的关键事件，从而更好地反应整个系统的扰动情况；并对通路扰动进行了剂量-效应分析。具体来说，本研究基于先前提出的芳香烃氢受体(Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR)激活导致肺损伤的5条关键毒性通路构建了一个AOP网络，并使用公开的高通量数据、结合机器学习模型验证了该网络对多化合物的普适性。此外，使用暴露于苯并(a)芘(BaP)的16HBE-CYP1A1细胞，用组学方法和生物测定方法对AOP网络进行了定量评估。为了更好的理解毒性通路的剂量-效应关系，本研究对关键毒性通路的关键扰动基因进行了基准剂量分析（Benchmark dose, BMD），识别出各通路的毒效起始点（point of departure），并鉴定出最敏感的通路为AHR-ARNT pathway；进一步的靶向生物检测，定量分析了各毒性通路激活与相关细胞效应的关系，并利用非线性模型拟合绘制效应-效应关系曲线，为肺损伤的预测提供体外数据。
本研究所提出的AHR激活引发肺损伤的七条线性AOP已提交至经济合作与发展组织（OECD）官方资助网站AOP-Wiki (https://aopwiki.org/)。
于典科教授为本文的通讯作者，靳远老师和硕士研究生戚光帅为本文的共同第一作者。
上述研究得到国家重点研发计划项目(2017YFC1600201)、国家自然科学基金(91743113、91943301、81973075)和山东省泰山青年学者基金(tsqn201812046)的支持。
